确定CNC机床坐标轴时，一般先确定Z轴，再确定X轴和Y轴。(1) Z轴。平行于CNC机床主轴（传递切削动力）的轴线作为Z轴，刀具远离工件的方向为Z轴的正方向。对于有主轴的CNC机床：如卧式车床和立式升降台铣床等，以CNC机床主轴轴线作为Z轴；对于没有主轴的CNC机床：如牛头刨床，规定垂直于装夹面的坐标轴为Z轴。对于有几根主轴的CNC机床：如龙门铣床，选择其中一个与工作台面相垂直的主轴为主要主轴，并以它来确定z轴方向。(2) X轴。X轴位于水平面内，垂直于Z轴并平行于工件装夹面。对于工件旋转的CNC机床：如车床，X轴在工件的径向并平行于横向拖板，刀具离开工件旋转中心的方向是X轴的正方向。对于刀具旋转的CNC机床：若Z轴是水平的，如卧式铣床、镗床等，则从刀具(主轴)后端向工件方向看，X轴的正方向指向右边。若Z轴为垂直的，如立式铣床、钻床等，面对刀具(主轴)向立柱方向看，X轴的正方向指向右边。对于无主轴的CNC机床：如刨床等，则选定主要切削方向为X轴方向。
(3) Y轴。Y轴方向根据已选定的Z、X轴按右手直角笛卡尔坐标系来确定。(4) A、B、C的转向。选定X、Y、Z坐标轴后，根据右手螺旋定则来确定A、B、C三个转动的正方向。
(5) 附加坐标。如果CNC机床在基本的直角坐标系X、Y、Z外，另有轴线平行于它们的坐标系，则附加的直角坐标系指定为U、V、W和P、Q、R。